۱-۴-۴-۳ پلی مورفیسم هایی در ژن گلوتاتیون پراکسیداز (GPx-3):
گلوتاتیون پراکسیداز یک آنزیم آنتی اکسیدان در پلاسما است که بر علیه گونه های اکسیژن رادیواکتیو مثل هیدروژن پراکسید و هیدروپراکسیدازهای سلولی که در طول متابولیسم طبیعی یا بعد از حمله­ی اکسیداتیو تولید می شوند است. گلوتاتیون پراکسیداز ۵ تا ایزوفرم دارد. فعالیت GPx-3 استرس های اکسیداتیو را کاهش داده و هم چنین از تغییرات بعد از ترجمه در فیبرین ها به وسیله ی ROS و اکسیدان های مشتق شده از NO که باعث افزایش لخته می  گردد حفاظت می کند. کاهش فعالیت Gpx-3 مرتبط با کاهش بیان آنزیم اکسید نیتریک سنتاز است. بنابراین فرض شده بود که موتاسیون ها یا پلی مورفیسم ها در پروموتر ژن GPx-3 پلاسمایی ممکن است مسئول کاهش فعالیت آنزیم و اختلال در ایجاد لخته باشد (۲۱).

( اینجا فقط تکه ای از متن پایان نامه درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. )

۱-۴-۴-۴ پلی مورفیسم های افزایش هموسیستئین^[۲۳]:
هموسیستئین یک اسیدآمینه محتوی سولفور، یک ترکیب واسطه در طول متابولیسم متیونین است که یک فاکتور خطر مستقل، برای آترواسکلروزیس و ایجاد لخته در شریان است (۲۱).
نقص در سیستاتیون B– سنتاز افزایش هموسیستئین را به همراه دارد. افزایش سطوح هموسیستئین می تواند با هموزیگوسیتی موتاسیون نقطه ای در ۶۷۷C/T در منطقۀ کد کنندۀ ژن متیل تتراهیدروفولات ردوکتاز (MTHFR) ^[۲۴] باشد و هم چنین ممکن است به وسیله کمبود های غذایی در کوفاکتورهای ویتامینی که برای متابولیسم هموسیستئین لازم است ایجاد گردد (۲۱).
مطالعات نشان داده بود که افزایش ۳ برابری خطر CAD مرتبط با ژنوتیپ MTHFR 677TT است. هموزیگوتی در آلل MTHFR677T با سطح بالای هموسیستئین نسبت به هتروزیگوت ها یا افراد نرمال تعیین شده است (۲۱).
۱-۴-۴-۵ پلی مورفیسم هایی در فیبرینوژن:
در میان ترکیبات سیستم انعقاد، فیبرینوژن بیشترین ارتباط با بیماری های انسداد عروق دارد. غلظت های بالای فیبرینوژن، تشکیل یک توده لیفی با یک لایه محکم و نازک فیبرها، که توانایی ایجاد لخته را دارد، پیش می برد. چندین پلی مورفیسم در ژن های کد کنندۀ سه زنجیرۀ پلی پپتیدی فیبرینوژن (زنجیره آلفا، بتا و گاما) تعیین شده بود. بیشتر مطالعات روی زنجیرهβ متمرکز می شود. جانشینی ۴۵۵G/A- و۸۵۴G/A – در زنجیره β بیشترین ارتباط با ساختمان دارد. ژنوتیپ -۴۵۵AA در ۱۰ تا ۲۰ درصد جمعیت در تجمع سطوح فیبرینوژن که بالای ۱۰ درصد نسبت به افراد با ژنوتیپ GG است بنابراین ارتباط بین واریانت -۴۵۵G/A و خطر بیماری انسداد شریان بحث انگیز است (۲۱).
۱-۴-۴-۶ ارتباط واریانت های میتوکندریایی با آترواسکلروزیس:
چندین بیماری، مرتبط با جهش های سوماتیک در ژنوم میتوکندری وجود دارد که این جهش های میتوکندریایی ممکن است با بیماری هایی مثل باریک شدن شریان کرونر و فرم  هایی از دیابت و بیماری نارسایی قلبی و بیماری های دیگر مرتبط باشد (۲۲).
یک ارتباط بین C3256T و استعداد آترواسکلروزیس وجود دارد. این موتاسیون روی توالی کد کنندۀ ژن MT- TL1 که یک tRNA لوسین را کد می کند قرار دارد و در سطح سلولی بیان شده و به عنوان کاهش دهنده ی مقدار ارگانل های سلولی^[۲۵] و سنتز پروتئین مهم است. موتاسیون دیگر G12315A است که در سطح سلولی به عنوان یک تغییر دهندۀ ارگانل های سلولی بیان شده و پروتئین آسیب دیده در توالی کد کنندۀ میتوکندریایی tRNA لوسین (MT- TL2) قرار گرفته (۲۲). این آسیب در سنتز tRNA لوسین ممکن است به عنوان یک مکانیسم ناشناخته در گسترش و توسعۀ آترواسکلروزیس عمل کند. اما ارتباط آن با بیماری آترواسکلروزیس تاکنون مشخص نشده است (۲۲).
۱-۴-۵ نقش آلودگی:
اخیرا نقش Chlamydophila pneumoniae در پیشرفت آترواسکلروزیس آزمایش شده است. دلایل آزمایشگاهی وجود دارد که استعداد Chlamydophila pneumoniae در گسترش پلاک های آترواسکلروزیس را بیان می کند و در طی درمان با آنتی بیوتیک ها آترواسکلروزیس مشاهده نشده است (۲۵).
۱-۵ عواملی که از آترواسکلروزیس جلوگیری می کند:
۱-۵-۱ استروژن ها:
استفادۀ زنان از استروژن دارویی در یائسگی ممکن است از CHD جلوگیری کند. استروژن ها، به ثبات اندوتلیوم و ممانعت از شکل گیری چربی روی دیواره ی شریان کمک می کند. تاثیرات اصلی ترکیبات محتوی استروژن شامل، انقباض و ورم زایمان و سرطان سینه است. بنابراین استفاده از استروژن برای حفاظت قلبی توصیه نمی گردد (۲۵).
۱-۵-۲ آنتی اکسیدان ها و عملکرد آنها:
Ox- LDL در سلول های کف آلود وجود دارد. بنابراین درمان های مکمل با آنتی اکسیدان ها مفید می باشد. ویتامین E اثر ox- LDL در اتصال منوسیت ها به سلول های اندوتلیال را کاهش می دهد (۱۸).
E- selectin یک فاکتور مهم در گسترش التهاب است که با حضور ویتامین E بیان آن کاهش می  یابد. ویتامین E با شکستن یا به دام انداختن پروکسیل و مهار تشکیل زنجیره رادیکال تاثیر خود را اعمال می کند (۱۸).
مکانیسم هایی که ویتامین C از آترواسکلروزیس جلوگیری می کند شامل موارد زیر است: نخست، ویتامین C از آپوپتوز ایجاد شده با سیتوکاین ها در سلول های اندوتلیال جلوگیری می  کند و آزادی ذرات ریز مشتق شده از سلول های اندوتلیال را کاهش می دهد. ثانیا، ویتامین C سنتز همه ی انواع کلاژن ها به وسیله ی آنزیم های هیدروکسیلاز اختصاصی را تحریک می  کند. تقسیم سلول های اندوتلیال در این قسمت مرتبط با سنتز کلاژن نوع IV است. بنابراین کمبود ویتامین C مانع از تولید کلاژن نوع IV در سلول های اندوتلیال می گردد. ثالثا، ویتامین C با افزایش تولید NO سنتاز اندوتلیالی، از اندوتلیال محافظت می کند. فعالیت No سنتاز اندوتلیالی به وسیله ی ROS که کوفاکتور تتراهیدروبیوپترین را اکسیده می کند، مهار می گردد. بنابراین ویتامین C از دست رفتن فعالیت NO سنتاز با تاثیر بر تتراهیدروبیوپترین^[۲۶] جلوگیری  می کند (۱۸).
۱-۵-۳ پرهیزهای غذایی:
بیشترین محافظ های قلبی، میوه ها و سبزی ها هستند. مصرف میوه ها و سبزیجات باعث کاهش فشار خون می گردد و به ندرت روی قند های خون و لیپید ها تاثیر می گذارد و می تواند از تشکیل پلاک جلوگیری کند (۲۵) .
۱-۵-۴ ورزش:
شیوه­ زندگی بدون تحرک ، خطر آترواسکلروزیس را افزایش می دهد. ورزش طی چندین مکانیسم، حفاظت از آترواسکلروزیس را پیش می برد. ورزش استرس های اکسیداتیو و التهابی را کاهش یا از آن جلوگیری می کند. پایین دست ژن رسپتور نوع ۱ آنژیوتانسین ۲ اندوتلیال، را تنظیم می کند. فعالیت نیکوتینامید آدنین دی نوکلئوتید فسفات اکسیداز و تولید سوپر اکسیدهای آنیونی را کاهش می دهد. گونه های اکسیژن رادیواکتیو در حال گردش را کاهش می دهد و از اندوتلیال با NOموجود، محافظت می کند. انقباض ماهیچه های اسکلتی، تولید سایتوکاین های ضد التهابی مثل، اینترلوکین ۶ که تولید فاکتورهای α نکروزی در بافت چربی و ماکروفاژها را مهار می کند. ورزش باعث کاهش وزن و کاهش فشار خون با اصلاح حساسیت به انسولین و افزایش HDL می گردد. تاثیر فعالیت فیزیکی روی CVD، کاهش تری گلیسرید و apoB است. فعالیت فیزیکی یک افزایش در فعالیت فعال کننده پلاسموژن بافتی و یک کاهش در کلسیم شریان کرونر را باعث می شود (۲۵).
۱-۶ سیستمRAAS ^[۲۷]و عملکرد آن:
سیتم رنین - آنژیوتانسین یک تنظیم کننده ی اصلی فیزیولوژی انسان است که میزان فشار خون، الکترولیت ها و تاثیراتشان روی رگ های قلبی و کلیوی را کنترل می کند در شکل (۱-۴) تاثیرات سیستم RAAS نشان داده شده است (۳۱).
د
ه
د
ه
ب
ج
الف
شکل ۱-۳: عملکرد سیستم RAAS : آنژیوتانسین ۲ تولید شده دارای تاثیرات مختلفی است از جمله فعال کردن مسیر سمپاتیک (الف) بازجذب سدیم و ترشح آب و پتاسیم (ب) و آزادسازی آلدوسترون از کورتکس آدرنال که روی بازجذب سدیم تاثیر مثبت دارد (ج) تولید آنژیوتانسین ۲ انقباض رگ ها را در پی دارد (ه) و ترشح هورمون ضد ادراری ADH از غده صنوبری که باعث نگه داری سدیم کلیه ای (د) می گردد (۳۱).
۱-۷ طبقه بندی ترکیبات RAAS و ویژگی شان:
۱-۷-۱ رنین^[۲۸]:
رنین آنزیمی است که از سلولهای juxtaglomerular کلیه آزاد می گردد. و به وسیله ی ژن REN که جایگاه آن روی کروموزوم ۱q32 قرار دارد تولید می شود. رنین در اندام های دیگری به جز کلیه مثل مغز وجود دارد و به عنوان یک تنظیم کننده ی فعالیت نورون عمل می کند. رنین آنزیمی است که نخستین مرحله را کاتالیز می کند و آنژیوتانسینوژن تولید شده در کبد به وسیله­ رنین در انتهای N- ترمینال شکسته می گردد. که در نتیجه، آنژیوتانسینوژن به آنژیوتانسین ۱ تبدیل می گردد (۳۱و۴۰).
۱-۷-۲ آنژیوتانسینوژن ، آنژیوتانسین ۱ و۲:
آنژیوتانسینوژن یک پیش ساز آنژیوتانسین است و به وسیله­ ژن AGT که روی کروموزوم۱q42- q43 قرار دارد کد می شود. و به طور اصلی در کبد تولید می شود. موتاسیون های AGT با شکل گیری نامناسب توبولار کلیه ای، استعداد فشار خون بالا و مسمومیت حاملگی در ارتباط است (۳۱و۴۰).
۱-۷-۳ آنزیم مبدل آنژیوتانسین ۱ (ACE)^[29] و آنزیم مبدل آنژیوتانسین ۲ (ACE)²:
ACE یا کیناز ۲، یک دی پپتیدیل کربوکسیلاز را به وسیله ی ژن ACE کد می کند که روی کروموزوم ۱۷q23.3 قرار دارد در حالی که ژن ACE2 روی کروموزوم XP22 قرار دارد. و ممکن است بعضی اثرات ACE را از بین ببرد. ACE به طوراصلی به وسیله ی شش ها تولید می شود و یک نقش محوری در RAAS با برداشتن دو اسیدآمینه از آنژیوتانسین ۱، تولید یک پپتید هشت تایی به اسم آنژیوتانسین ۲ (Ang2) می کند. اگر چه منبع اصلی آنژیوتانسین، رنین، ACE، در کبد، کلیه ها و ریه ها است ولی این ترکیبات در بخش های دیگر بدن هم وجود دارند (۳۱و۴۰).
Ang2 به رسپتورهای اختصاصی در کرتکس آدرنال متصل و در نتیجه آلدوسترون آزاد  می گردد که دارای عملکرد افزایش فشار خون یا انقباض رگ ها با واسطهAng2 و باز جذب سدیم به واسطۀ آلدوسترون است (۳۱و۴۰).
آنزیم دیگر ایجاد کننده آنژیوتانسین ۲، سرین پروتئاز کیماز است. ACE و کیماز با تشکیل متنوع از آنژیوتانسین ۲ در گونه های متفاوت یا در بافت های متفاوت در همان گونه وجود دارد. آنزیم ACE2 یک اسیدآمینه از Ang1 در مرحله ی نخست برداشته و یک Ang(1-9) شکل می گیرد. این پپتید ناشناخته، هیچ فعالیت زیستی ندارد. در مرحله بعدAng(1-9) می تواند تبدیل به Ang(1-7) در مسیر کلاسیک با ACEگردد.Ang(1- 7) در دوزهای پایین انقباض ایجاد شده توسط Ang2 را خنثی می کند. و در دوزهای بالا تاثیرات مخالف دارد. پروتئین Mas یک رسپتور برای Ang(1-7) است. MAS فعالیتAng (1-7) را افزایش می دهد. بیان موضعی ACE2 با غلظت آنژیوتانسین Ang(1-7) در ارتباط است. بنابراین مهارACE باعث افزایش سطوح (۱-۷)Ang و کاهش Ang2می گردد. Ang2 به وسیله ی پپتیدازهایی مثل آمینوپپتیداز A به Ang3 و در ادامه به Ang4 تبدیل می گردد. Ang3 با رسپتور نوع یک Ang2 و رسپتورهای نوع دو با یک تمایل پایین واکنش می دهد. و دارای تاثیرات مشابه با Ang2 است. Ang4 به یک رسپتور اختصاصی AT4 که به طور وسیع در کلیه بیان (سلولهای اندوتلیال ولوله های خمیده نزدیک) می گردد (۳۱و۴۰).
۱-۷- ۴ رسپتورهای ۱ و۲ ^۲و[۳۰] آنژیوتانسین :
دو نوع رسپتورآنژیوتانسین در سطح سلول قرار دارد. ژن های رسپتور نوع ۱ روی کروموزوم ۳q21- q25 و ژن های رسپتورنوع ۲ روی کروموزوم Xq21- 23 قرار دارد. این رسپتورها تمایل بالایی به Ang2 در یک میزان نانو مولار مشابه غلظت های در حال گردش دارند. اما نتایج اتصال مخالف است. رسپتور نوع ۱ آنژیوتانسین (AT1R) در بزرگسالان به مقدار بالا بیان می گردد و نقش مهمی در بیماری قلبی بازی می کند Ang2 ایجاد شده با واسطه­ رسپتور نوع ۱ آنژیوتانسین۲، انقباض، تقسیم سلولی، التهاب، افزایش فشار خون شریان، افزایش انقباض قلبی، حفظ آب و نمک و چسبندگی و تغییرماتریکس خارج سلولی را میانجی گری می کند (۳۱و۴۰).
اتصال Ang2 به رسپتور نوع ۲ آنژیوتانسین (AT2R) این تاثیرات را در طولانی مدت و کوتاه مدت خنثی می کند. و یک نقش حفاظتی را ایفا می کند. در نارسایی قلبی بدون علامت (ایسکمی وغیر ایسکمی) غلظت های آنژیوتانسین ۲ افزایش یافته و با پیشرفت نارسایی قلبی مرتبط است  (۳۱و۴۰).
شکل ۱-۴: مسیرکلاسیک وغیر کلاسیکRAAS (40).
جدول ۱-۱ : فعالیت های رسپتور نوع یک و دو آنژیوتانسین ۲ (۴۰).
رسپتورهای AT1 با پروتیئن های G هترودیمر، جفت شده و مسیرهای انتقال پیام مثل فعالیت فسفولیپاز، مهار آدنیلات سیکلاز و تحریک فسفریلاسیون تیروزین کیناز ۲ و۱ که تنظیم کننده پیام خارج سلولی است و کیناز وابسته به ۳ فسفواینوزیتول (Akt) و مسیر کیناز rapamycin/S6kinase را تحریک می کند. هم چنین فعالیت رسپتور AT1 آزاد شدن گونه  های اکسیژن فعال به وسیله ی یک مکانیسمی که در فعالیت NADPH اکسیداز متصل به غشاء درگیر است را تحریک می کند (۳۱و۴۰).
فعالیت رسپتورهای AT2R در کاهش فشار خون با رها سازی اکسید نیتریک و مهار کننده های رشد و آپوپتوز دخالت دارد (۳۱و۴۰).
شکل۱-۵: ساختار پروتئین های درگیر در سیستم RAAS(40).
۱-۸ التهاب و سیستم RAAS:
Ang2 و آلدوسترون با واسطه های التهابی مثل اینترفرون گاما (IFN-g) و فاکتور TNF-α مرتبط است که تحریک کنندۀ رشد و تقسیم سلول های ماهیچه ای صاف رگ ها (VSMCs) است که هیپرتروفی شریان با فشار خون بالا را پیش می برد (۳۱).