این دارو به صورت پودر بلوری با رنگ سفید و بی بو می باشد که در آب، ان-هگزان و اسیدکلریدریک نامحلول بوده و در حلال های آلی نظیر متانول، اتانول و کلروفرم محلول می باشد.نقطه ذوب سیمواستاتین در حدود C°۱۳۷ گزارش شده است.(۴۵)

شکل ۲-۱۲٫ ساختار شیمیایی سیمواستاتین(۴۵)
۲-۲-۸-۲- مکانیسم اثر
داروهای مورد استفاده جهت درمان اختلالات لیپوپروتئینی عموما شامل گروه های ذیل می باشند(۴۶) :
الف-مهارکننده های رقابتی HMG-COA ردوکتاز
ب-مشتقات فیبریک اسید
ج-رزین های متصل شونده به اسیدهای صفراوی
د-مهارکننده های جذب استرول در روده
و-نیاسین
سیمواستاتین متعلق به گروه مهرکننده های رقابتی HMG-COA ردوکتاز می باشد.این ترکیبات آنالوگ های ساختمان HMG-COA (3-هیدروکسی-۳متیل گلوتاریل-کوآنزیم A) هستند.‌لواستاتین ، آتورواستاتین ، فلوواستاتین ، پراواستاتین،سیمواستاتین و روزواستاتین به این گروه تعلق داشته و در کاهش LDL از سایر گروه های ذکر شده مؤثرتر هستند. اولین مرحله جهت ساخت استرول به عهده HMG-COA ردوکتاز می باشد.اشکال فعال مهار کننده های ردوکتاز، آنالوگ های ساختمانی ترکیب بینابینی HMG-COA هستند، که طی سنتز موالونات توسط HMG-COA ردوکتاز تولید می شوند.مهار نسبی آنزیم ردوکتاز به وسیله این آنالوگ ها می تواند ساخت ایزوپرونوئیدهایی نظیر یوبیکنون (Ubiquinone) و دولیکول (Dolichol) و پرنیلاسیون پروتئین ها را مهار کند.(۴۷) از سوی دیگر مهارکننده های ردوکتاز به وضوح باعث افزایش گیرنده هایی با تمایل بالا به LDL می شوند.این اثر با افزایش میزان کاتابولیسم LDL و افزایش برداشت پیش سازهای LDL (بقایای VLDL) توسط کبد،باعث کاهش LDL کل پلاسما می شود. قسمت اعظم این داروها هنگام عبور اول کبدی به وسیله کبد از خون برداشت می شوند و در نتیجه بیشترین تاثی آنها روی کبد است(۴۸).
۲-۲-۸-۳- فارماکوکینتیک :
سیمواستاتین به صورت پیش داروی لاکتونی غیرفعال می باشد که در دستگاه گوارش به مشتقات بتاهیدروکسیل فعال تبدیل می شود. این دارو همچون سایر مهارکننده های ردوکتاز برداشت عبور اول بالایی در کبد دارد. به طوری که فراهمی زیستی سیمواستاتین پس از تجویز از راه خوراکی بسیار پایین بوده و کمتر از ۵ درصد دوز خوراکی، در گردش خون سیستمیک بدن یافت می شود.جذب دوز مصرفی بین ۶۰ تا ۸۰ درصد بوده،بیشتر داروی جذب شده در صفرا ترشح شده و تنها ۱۳ درصداز راه ادرار دفع می گردد. نیمه عمراین دارو ۳ ساعت گزارش شده و از پیوند بالایی (در حدود ۹۵ درصد) با پروتئین های پلاسما برخوردار است.(۴۹)
۲-۲-۸-۴- عوارض جانبی
عارضه جانبی مهم این دارو شامل افزایش سه برابری آنزیم سرمی پروتئین کیناز می باشد که منجر به ایجاد دردهای عضلانی میگردد. شیوع این عارضه در ۵ درصد افراد گزارش شده است. از جمله عوارض جانبی دیگر با شیوع کمتر می توان به سردرد، درد شکم،یبوست،اسهال،سوء هاضمه ، نفخ، تهوع، استفراغ و عفونت های دستگاه تنفسی فوقانی اشاره نمود.
۲-۲-۸-۵- موارد و مقدار مصرف
الف- پیشگیری اولیه و ثانویه از بیماری های شریان های کرونر،هایپرلیپیدمی
بزرگسالان: در ابتدا mg 20 ،خوراکی،یک بار در روز(شب ها)، بیمارانی که نیاز به کاهش بیش از ۴۵ درصد سطح LDL-C دارند باید با دوز mg 40 در روز شروع کنند.
براساس تحمل و پاسخ بیمار هر ۴ هفته می توان دوز دارو را تنظیم کرد.محدوده مصرف روزانه mg 80-5 است.
ب-هایپرکلسترولمی خانوادگی هموزیگوت
بزرگسالان: mg 40 در روز،خوراکی(شب ها)، یا mg 80 در روز،در سه دوز ۲۰، ۲۰ و ۴۰ میلی گرمی
۲-۲-۸-۶- موارد احتیاط و منع مصرف
سیمواستاتین در افراد حساس به دارو، زنان باردار و شیرده، زنان در سنین باروری، بیماری فعال کبدی، بیماریهایی که باعث صعود دائم و غیر قابل توجیه ترانس آمینازهای سرم می شود،منع مصرف دارد.
همچنین در افرادی که سابقه بیماری کبدی داشته و یا مقادیر زیادی الکل مصرف میکنند باید با احتیاط تجویز شود.
۲-۲-۸-۷- اشکال دارویی :
این دارو به صورت قرص های ۲۰،۱۰،۵ و ۴۰ میلی گرمی با نام تجاری (Merck) Zocor^® در بازار جهانی عرضه می گردد.(۴۹)
بخش سوم :
بررسی برخی مقالات و مطالعات دیگران در این زمینه
۲-۳-۱ مرور برخی مطالعات دیگران
از سال ١٩۶١ تحقیقات در زمینه روش های پراکندگی جامد آغاز شده است. در سالهای اولیه دهه ١٩۶٠، Sekiguchi گزارش داد که فرمولاسیون مخلوط اتکتیک می تواند منجر به اصلاح سرعت رهش و در نتیجه فراهمی زیستی داروهای کم محلول شود.ترکیب اتکتیک سولفوتیازول-اوره و کلرامفنیکل-اوره مثال هایی از تهیه داروهای کم محلول در حامل هایی با حلالیت زیاد در آب است.
Obi و Sekiguchiبرای تهیه مخلوط اتکتیک ساده از روش ذوبان استفاده کردند.آنها سولفاتیازول و اوره را در دمای بالای نقطه اتکتیک ذوب کرده و در حمام یخ سرد کردند.در نتیجه اندازه ذرات کاهش یافت. این پراکندگی ها رهش سریع تر و فراهمی زیستی بهتری از فرمولاسیون های مرسوم داشتند.علت این امر این بود که بعد از انحلال اوره،سوسپانسیونهای ریزی از ذرات دارو در معرض محیط انحلال (یا مایعGI) قرار گرفته و اندازه کوچکتر ذرات و همچنین ترشوندگی بهتر ذرات دارو در این سوسپانسیون منجر به سرعت انحلال سریع تر می شود.(۲۲ و ۲۳)

(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))

همچنین Karing اسپری کردن مخلوط را روی یک سطح سرد پیشنهاد کرد.(۲۶)
Chiou و Reglmanسرعت سرد کردن را به وسیله cooling-suap در ظروف استیل افزایش دادند.(۲۳)
قدم بعدی استفاده از محلول جامد توسط Kanig وLevy بود.برخلاف مخلوط اتکتیک ،ترکیبات پراکنده شده در یک
محلول جامد ،یک پراکندگی ملکولی بود.(۲۴)
مثلا تهیه پراکندگی جامد پیروکسیکام د حامل پلی وینیل پیرولیدین(PVP) و یا تهیه پراکندگی جامد فوروزماید در حامل Crospovidon باعث افزایش سرعت رهش داروهای مذکور شده است.(۲۰و۲۱)
به دلیل مشکل حساسیت برخی داروها به دما روش ذوبان با محدودیت های همراه بود و به همین دلیل روش حلال ابداع شد. اولین بارNakamura و Tachibani بتاکاروتن وPVP را در حلال مشترک کلروفرم حل کردند و با تبخیر حلال پراکندگی جامد مورد نظر تهیه شد. (۱۹)
روش تبخیر حلال توسط Mayersohn و Gibaldiادامه داده شد.آنها گریزئوفولوین و PVP را در حلال مشترک کلروفرم حل کرده و با تبخیر حلال به پراکندگی جامد دست یافتند.سرعت رهش گریزئوفولوین از این پراکندگی جامد بسته به نسبت دارو به حامل تا یازده برابر داروی میکرونیزه بود.(۲۹)
در طی سالیان اخیر مطالعات موفقیت آمیزی در زمینه افزایش سرعت انحلال داروهای کم محلول و به تبع آن افزایش فراهمی زیستی این داروها با بکارگیری روش پراکندگی جامد صورت گرفته است.
در سال ۲۰۰۰ داروی کم محلول پیروکسیکام با بهره گرفتن از روش پراکندگی جامد مورد بررسی قرار گرفت.پراکندگی های جامد تهیه شده با بهره گرفتن از PEG6000 به مراتب سرعت انحلال بالاتری نسبت به مخلوط فیزیکی ساده دارو و حامل از خود نشان دادند.(۷)
همچنین در خصوص داروی لیپوفیل اتیوناویر از آنجائیکه جذب خوراکی این دارو وابسته به سرعت انحلال و نفوذپذیری آن می باشد، پراکندگی جامد این دارو با بهره گرفتن از PEG8000 در سال ۲۰۰۴ مورد ارزیابی قرار گرفت که نتایج حاکی از بهبود سرعت انحلال دارو بود.(۸)
لازم به ذکر است که در کنار اثرات مفید مشاهده شده از پلیمرهای هیدروفیل در برخی موارد عملا به کارگیری پلیمرها در سیستم پراکندگی جامد تاثیر چندانی در بهبود سرعت انحلال داروی کم محلول نداشته است. به عنوان نمونه استفاده از PEG4000 و PEG20000 در حضور افلوکساسین تاثیر قابل توجهی بر انحلال دارو نداشته ولی کاربرد سیستم سه تایی متشکل از دارو،پلیمر و سورفکتانت نتایج مطلوبی را به دنبال داشته است.(۶)
Mehtan و همکارانش جهت افزایش محلولیت و سرعت انحلال نیفدیپین روش پراکندگی جامد را با بهره گرفتن از Pluronic F68به کار بردند. بر اساس نتایج حاصله ، محلولیت دارو در سیستم پراکنده تهیه شده در مقایسه با داروی خالص حدود ده برابر افزایش نشان داد. بررسی ترموگرام DSC نیفدیپین خالص و سیستم پراکنده آن نشان داد که نقطه ذوب نیفدیپین در حالت پراکندگی جامد به طور مشخصی در مقایسه با داروی تنها کاهش می یابد. همچنین طیف تفرق اشعه ایکس ( XRD) نمایانگر کاهش شدت حالت کریستالی دارو پس از پراکنده شدن در سیستم حاوی سورفکتانت بود. (۹)
Pandya و همکارانش از روش تبخیر کمک حلال در حضور پلیمر HPMC به منظور بهبود محلولیت سیمواستاتین استفاده کردند. به این ترتیب که دارو در میسل های هیدروفوب HPMC انکپسوله شده و برای تبخیر حلال از روش اسپری درایینگ و Rotaevporation استفاده گردید.(۱۳)
بر اساس تحقیقات انجام یافته فوق روش پراکندگی جامد به عنوان روشی مناسب جهت افزایش سرعت انحلال و محلولیت داروهای کم محلول با بهره گرفتن از حامل های مناسب می باشد. در این مطالعه بر آنیم که محلولیت داروی سیمواستاتین را با بهره گرفتن از حامل های مختلف با روش پراکندگی جامد بهبود بخشیم.
فصل سوم :
مواد و روش ها
۳-۱-مقدمه
سیمواستاتین به عنوان داروی کاهش دهنده کلسترول خون به طور گسترده در درمان هیپرکلسترولمی مورد استفاده قرار می گیرد و داروی بسیار کم محلولی است. اغلب داروهای کم محلول در آب، از نظر فراهمی زیستی با مشکل رو به رو هستند. در مورد این داروها به ویژه داروهای متعلق به گروه BCS 2 ، سرعت جذب گوارشی معمولا به وسیله سرعت انحلال دارو در مایع گوارشی کنترل شده، لذا عملی ترین و بهترین روش جهت افزایش فراهمی زیستی این داروها، افزایش محلولیت یا سرعت انحلال آنها می باشد.(۳)
در حال حاضر روش های متعددی جهت افزایش سرعت انحلال در دستگاه گوارش و به تبع آن افزایش فراهمی زیستی داروهای کم محلول به کار برده می شود، که استفاده از سیستم پراکندگی جامد ( Solid dispersion) یکی از این روش ها محسوب می گردد. عرضه دارو به این طریق نه تنها به دلیل حل شدن سریع حامل موجب افزایش سطح تماس دارو با محیط انحلال می شود، بلکه در برخی موارد با افزایش محلولیت دارو نیز موجب تسریع بیشتر سرعت انحلال می گردد.(۴) Solid dispersion به پراکندگی یکنواخت ماده موثره فعال در یک حامل یا ماتریکس خنثی به صورت فاز جامد با به کارگیری روش تبخیر حلال و یا ذوبان اطلاق می شود. (۵)